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维生素D的代谢与作用

2021-08-13 浏览次数:121

        近些年来,成为国内外学术界研究的“明星分子",大量基础研究和临床试验开展并发表。随着维生素D受体(vitamin D receptors,VDR)和1-α羟化酶(1-α-hydroxylase, 1-α-OHase)在许多骨骼、肌肉以外组织中被发现,维生素D的作用已远超调节钙、磷代谢、维护肌肉、骨骼健康,其在心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫性疾病、炎症反应等中的作用也逐渐被认识。

     

       人类可以通过日光辐射、饮食摄入或是外源性营养补充来获得维生素D。皮肤合成和饮食摄入的维生素D被储存在脂肪细胞中,而循环中的维生素D则会和维生素D结合蛋白(vitamin D-binding protein,DBP)结合并被转运到肝脏,由维生素D-25羟化酶(25-hydroxylase,25-OHase)转化为25羟化维生素D(25 hydroxyvitamin D, )。没有生物活性的25OHD和DBP在近端肾小管被吸收,豆蛋白(Legumain)降解DBP,25OHD被内吞和易位进入线粒体,并被其中的1-α-OHase转化为1, 25双羟维生素D[1, 25-dihydroxyvitamin D,],这也是人体内最具有生物活性的维生素D形式。24-羟化酶(24-hydroxylase, 24-OHase)是维生素D调节中另外一个重要的酶,存在于几乎所有细胞中并在肾脏高度表达,主要通过将靶组织中的1, 25(OH)2D转化为非活性代谢产物,通过胆汁排泄,或是将25OHD转化为24, 25(OH)2D发挥作用。

 

        维生素D需结合VDR发挥其生物学效果。VDR在哺乳动物、鸟类、两栖类和有钙化骨骼系统的鱼类中都有发现,且同源性很高,小鼠和人类的基因组中约有3%的基因直接或间接受到维生素D-VDR系统的调控,其表达量因细胞类型和发育时期不同差别很大。VDR参与的生理过程已经远远超出了钙磷调节,其在人体内超过30种组织中被鉴定出来,但关于VDR在肌肉组织的分布情况,目前尚存争议。


一方面,早在1985年,Simpson等就在体外实验中发现,如骨组织和肠道中的VDR一样,1, 25(OH)2D可以直接和大鼠肌细胞上的VDR结合并发挥作用。Endo等发现VDR基因敲除(VDR Knock-Out,VDRKO)的小鼠的肌纤维长度在3周大小时约比野生型小鼠短20%,并在8周时更为明显,且这种异常在补足钙之后并无改善,提示VDR并不只通过调节钙代谢来影响肌纤维发育,进一步支持了VDR在维持肌肉正常生理功能的直接作用。利用免疫组化、mRNA检测、平衡结合研究(Equilibrium Binding Studies)等技术,VDR已在鸟类、小鼠和人类肌细胞中被鉴定出来,但检测过程中使用的VDR抗体特异性较低,甚至与VDRKO小鼠组织提取物也能发生结合,因此其结论广受质疑。2010年Wang等利用免疫印迹和免疫组化的方法,采用此前研究已被证明的敏感性和特异性均较高的D-6抗体,在骨骼肌、心肌和平滑肌中却没有鉴定出VDR表达,研究者因此提出维生素D对肌肉功能的影响可能通过某种间接途径或是其他受体完成。实验条件的差异以及VDR与DNA结合过紧均可能导致VDR鉴定失败。VDR的表达水平在同一物种中也不是一成不变的,其mRNA在3周大的野生型小鼠中被发现,却无法在8周大的小鼠中鉴定出来,因此VDR可能在肌肉组织早期发育中有更重要作用。2016年Olsson等在9位青年人体中开展的研究发现,VDR在肌肉前体细胞中存在,在成熟肌肉组织中浓度却低到难以检测。尽管仍然存在着许多争议,目前多数学者还是认为,VDR作为1, 25(OH)2D作用的媒介存在于肌细胞内,但其具体机制仍需进一步的研究证实。




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